Mutasyon, koronavirüsün antikorlardan kaçmasına yardımcı olur

COVID-19 virüsü nispeten yavaş bir evrim geçirirken, bazı yeni mutasyonların önemli bir etkisi oldu. Bu mutasyonların birçoğu, virüsün insan hücrelerine bağlanmasına izin veren kısım olan virüsün başak proteinindeki reseptör bağlama alanında olmuştur. Uluslararası bir araştırma ekibi, mutasyonlardan birini inceledi ve laboratuar testlerinde virüsün bağışıklık sisteminin bazı kısımlarından kaçmasına izin verirken daha önceki türlerin bulaşıcılığını koruduğunu buldu. Bununla ilgili olarak, mutasyonun virüsün bağışıklık sistemi tarafından tamamen kontrolden çıkmasına izin verdiğine dair hiçbir kanıt yoktur. Ancak bu, gelecekteki tedavilerin artan direnç şansını hesaba katması gerekeceği anlamına gelir.

Uluslararası bir araştırma ekibi, SARS-CoV-2 Spike proteini N439K’daki bir amino asit değişikliğinin etkisini ve moleküler mekanizmalarını karakterize etti. Bu mutasyona sahip virüsler hem yaygındır hem de dünya çapında hızla yayılmaktadır. Araştırmanın hakemli versiyonu dergide 28 Ocak’ta görünüyor Hücre.

Araştırmacılar, bu mutasyonu taşıyan virüslerin, virülansları ve yayılma kabiliyetleri açısından vahşi tip virüse benzer olduğunu, ancak insan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörüne daha güçlü bir şekilde bağlanabildiğini buldular. Önemli olarak, araştırmacılar, bu mutasyonun, ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından acil kullanım için yetkilendirilmiş bir tedavinin parçası olan biri de dahil olmak üzere, bazı bireyin serum antikorlarına ve birçok nötralize edici monoklonal antikora karşı direnç sağladığını gösteriyor.

Vir Biotechnology’de Yapısal Biyoloji Kıdemli Direktörü olan kıdemli yazar Gyorgy Snell, “Bu, virüsün bağışıklıktan kaçmak için immünodominant alanı değiştirmenin birçok yolu olduğu anlamına gelirken, enfekte etme ve hastalığa neden olma yeteneğini koruduğunu söylüyor. “Bu makaleden elde edilen önemli bir bulgu, başak protein üzerindeki immünodominant reseptör bağlanma motifinde (RBM) bulunan değişkenliğin ölçüsüdür.”

Yakın zamanda ortaya çıkan UK varyantı B.1.1.7 ve Güney Afrika varyantı B.1.351 bugüne kadar daha fazla dikkat çekmesine rağmen, N439K mutasyonu reseptör bağlanma alanında (RBD) ikinci en yaygın mutasyondur. N439K mutasyonu ilk olarak Mart 2020’de İskoçya’da tespit edildi ve o zamandan beri, diğer Avrupa ülkelerinde bağımsız olarak ikinci bir soy (B.1.258) ortaya çıktı ve Ocak 2021’de dünya genelinde 30’dan fazla ülkede tespit edildi.

Hücre çalışması ayrıca N439K RBD’nin X ışını kristal yapısını da rapor eder. Snell, “Yapısal analizimiz, bu yeni mutasyonun virüs ve ACE2 reseptörü arasında ek bir etkileşim sağladığını gösteriyor” diyor. “Tek bir amino asit değişikliği (asparaginden lizine), bağlanma afinitesinde ölçülen iki kat artışa paralel olarak ACE2 reseptörü ile yeni bir temas noktası oluşumunu sağlar. Bu nedenle, mutasyon hem viral reseptör ACE2 ile etkileşimi geliştirir hem de antikor aracılı bağışıklıktan kaçınır. “

Araştırmacılar, N439K mutasyonunun virüs replikasyonunu değiştirmediğini belirledikten sonra, 440’tan fazla poliklonal serum örneğinin ve iyileşmiş hastalardan 140’tan fazla monoklonal antikorun bağlanmasını analiz ederek antikor aracılı bağışıklığın kaçmasına izin verip vermediğini araştırdılar. Hem monoklonal antikorların hem de serum örneklerinin bir kısmının bağlanmasının N439K tarafından önemli ölçüde azaldığını bulmuşlardır. Önemli olarak, N439K mutasyonu, psödovirüslerin, iki antikorlu bir kokteylin parçası olarak acil kullanım için FDA tarafından onaylanan bir monoklonal antikor tarafından nötralizasyona direnmesine izin verdi. Araştırmacılar, bu sorunu aşmanın bir yolunun, RBD’de yüksek oranda korunan siteleri hedefleyen antikorların kullanılması olabileceğini söylüyor. Snell, “Virüs, antikor tepkisinden kaçmaya çalışmak için birçok cephede gelişiyor” diyor.

SARS-CoV-2 varyantlarını incelemedeki zorluklardan birinin şu anda genel olarak yapılan sınırlı sayıda sıralama olduğunu belirtiyor: 90 milyondan fazla COVID-19 vakası kaydedildi ve yalnızca yaklaşık 350.000 virüs varyantı sıralandı. “Bu sadece% 0,4, buzdağının sadece görünen kısmı” diyor. “Bu, geniş bir gözetim, mutasyonların moleküler mekanizmalarının detaylı bir şekilde anlaşılması ve bugün dolaşan ve gelecekte ortaya çıkacak varyantlara karşı dirence karşı yüksek bariyerli tedavilerin geliştirilmesi ihtiyacının altını çiziyor.”

###

Bu çalışma, Profesörler Emma Thomson, David Robertson ve onların ekipleri ile birlikte, birkaç ek araştırma grubu ve COG-UK Konsorsiyumunun katkılarıyla, Glasgow MRC Üniversitesi Virüs Araştırma Merkezi’nde gerçekleştirildi.