Alfred L. Goldberg kimdir?

Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (1942 doğumlu) Amerikalı bir hücre biyoloğu-biyokimyacısı ve Harvard Üniversitesi’nde profesör. Başlıca keşifleri, hücrelerde protein bozunmasının mekanizmaları ve fizyolojik önemi ile ilgiliydi. Laboratuvarının tüm hücrelerin yanlış katlanmış proteinleri seçici olarak ortadan kaldırmak için bir yol içerdiğini göstermesi, bu süreçte proteazomların rolü ve bakterilerde protein yıkımını katalize eden enzim sistemleri hakkındaki keşifleri, kas atrofisi ve proteazomların bağışıklık sistemine antijen sunumundaki rolü ve proteazom inhibitörlerini tanıtması artık araştırma araçları olarak ve kan kanserlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.

Dr. Alfred Goldberg’in araştırma kariyeri

1960’larda Goldberg araştırma kariyerine başladığında, protein yıkımına çok az ilgi vardı. Bununla birlikte, bir yüksek lisans öğrencisi olarak Goldberg, denervasyon veya açlıktan sonra kas kütlesi kaybının öncelikle protein yıkımının hızlanmasıyla meydana geldiğini gösterdi. Yardımcı Doçent olarak, bu ihmal edilen alana odaklanmaya karar verdi ve E. coli ve retikülositler üzerindeki ilk çalışmaları, ilk olarak, mutasyonlar ve protein sentezindeki hatalar nedeniyle hücrelerin yanlış katlanmış proteinleri hızla bozduğunu gösterdi. Bu çalışmalar, hücre içi protein bozunmasının temel özelliklerinin birçoğunu, özellikle kümeleşmeye yatkın proteinlerin ortadan kaldırılmasında protein kalite kontrolünde rolü ve metabolik enerji (ATP) gereksinimini ilk kez tanımladı.

O zaman, lizozomun hücrelerde protein bozunması için tek bölge olduğuna inanılıyordu. Bununla birlikte, 1977’de laboratuvarı, retikülositlerdeki yanlış katlanmış proteinlerin hızlı parçalanmasının, şimdi Ubiquitin Proteasome System olarak adlandırılan, lizozomal olmayan, ATP’ye bağlı bir sistem tarafından katalize edildiğini gösterdi. Hershko, Ciechanover ve Irwin Rose’un bu müstahzarlar üzerindeki ufuk açıcı çalışmaları, bu tür proteinlerin parçalanma için işaretlenmesinde ubiquitination rolünü ortaya çıkardı. Aynı zamanda Goldberg ve çalışma arkadaşları, ubikuitin ve mitokondriden yoksun bakterilerdeki protein bozunmasının yeni bir enzim türü olan ATP hidrolize proteaz komplekslerini (proteaz Lon/La, ClpAP, HslUV) içerdiğini keşfettiler. Stresli durumlarda yeni mekanizmalarını ve indüksiyonlarını açıklamaya devam ettiler.
1987’de, onun laboratuvarı ve Rechsteiner, retikülositlerdeki her yerde bulunan proteinleri bozan çok daha büyük ATP’ye bağımlı proteolitik kompleksi tanımladı. 20S proteazomu olarak adlandırdığı ve daha sonra 26S kompleksinin proteolitik aktivitesini içerdiğini gösterdikleri daha küçük parçacıktan ayırt etmek için ona 26S proteazomu adını verdi. Daha sonraki çalışmaları, proteazomun yeni biyokimyasal özelliklerinin birçoğunu, özellikle de ATP’ye bağımlı mekanizmasını, peptit ürünlerini ve hücresel işlevlerini tanımladı. Son araştırmaları, hücresel bozulma oranlarının, protein kinazlar dahil olmak üzere 26S proteazom aktivitesinin düzenlenmesiyle kısmen kontrol edildiğini göstermiştir.

En önemli bilimsel ve tıbbi etki, laboratuvarının hücrelerde bozulmayı engelleyen proteazom inhibitörleri geliştirmesiydi. Kurduğu küçük bir biyoteknoloji şirketi (Myogenics/Proscript) ile işbirliği içinde, 1994 yılında binlerce yayında kullanılan ve protein yıkımının önemi hakkında bilgide büyük ilerlemeler sağlayan inhibitör MG132’yi piyasaya sürdüler. Bu inhibitörleri tanıtırken, proteazomun normal hücrelerde protein parçalanması için ana bölge olduğunu, enflamatuar yanıtların aktivasyonunda kritik olduğunu ve bağışıklıkta kritik olan yüzey MHC Sınıf 1 moleküllerinde sunulan çoğu antijen peptidinin kaynağı olduğunu gösterdiler. virüslere ve kansere karşı savunma. Ken Rock ile yaptığı uzun işbirliği, bu süreci daha da aydınlattı, bağışıklık dokularındaki proteazomların benzersiz özelliklerini tanımladı ve hücresel peptidazların (özellikle ERAP1), proteazom ürünlerinin daha ileri işlenmesindeki rollerini tanımladı, böylece MHC Sınıf 1 moleküllerine uyacaklar. En önemlisi, Goldberg’in çabaları, dünya çapında yaygın hematolojik kanser olan multipl miyelomu tedavi etmek için kullanılan proteazom inhibitörü Bortezomib/Velcade şirketi tarafından geliştirmeyi başlattı. 600.000’den fazla hasta, yaşam sürelerini uzatan ve yaşam kalitelerini iyileştiren proteazom inhibitörleri ile tedavi edilmiştir.

Goldberg laboratuvarının önemli katkılarda bulunduğu bir diğer alan, kas atrofisinin hücresel mekanizmalarıyla ilgilidir. Laboratuvarı ilk olarak kas protein yıkımını baskılayan (örneğin insülin) veya onu güçlendiren (örneğin kullanılmama, kanser kaşeksisi) faktörleri tanımladı ve daha sonra atrofi ile ilgili ortak bir gen dizisinin (atrojenler) transkripsiyonu yoluyla çeşitli kas kaybı türlerinin meydana geldiğini gösterdi ) . Ayrıca, bu atrofi programını (FoxO3) tetikleyen kritik transkripsiyon faktörünü tanımladılar ve atrofi sırasında kasların kasılma aparatını parçalayan mekanizmaları açıkladılar.

Eğitim ve kariyer Dr. Alfred Goldberg’in

Goldberg, 1942’de Providence, RI’da doğdu ve 1963’te (James Watson’ın laboratuvarında onur araştırmasını yaptığı) Magna Cum Laude Biyokimya Bilimleri Harvard Koleji’nden mezun oldu. Daha sonra Harvard’da tıp öğrencisi olmadan önce fizyoloji okuduğu Cambridge Üniversitesi’nde bir yıl Churchill Scholar olarak geçirdi. İki yıl sonra Harvard Graduate School’a geçti ve 1968’de HM Goodman’ın laboratuvarındaki çalışmaları için Fizyoloji doktorasını aldı. Daha sonra Harvard Tıp Okulu’ndaki fakülteye katıldı ve 1977’de tam Fizyoloji Profesörü ve 1993’ten beri Hücre Biyolojisi Profesörü oldu. Ayrıca California Üniversitesi’nde (Berkeley) (1976), Institut Pasteur (Paris) (1995) ve Cambridge Üniversitesi’nde (St. Johns College) (2012) misafir profesörlükler yaptı.

Profesyonel onur Dr. Alfred Goldberg’in

• Amerikan Sanat ve Bilim Akademisi Üyesi (2005)
• Ulusal Tıp Akademisi Üyesi (2009)
• Ulusal Bilimler Akademisi Üyesi (2015)
• Amerikan Fizyoloji Derneği Üyesi (2015)
• Onursal DSc. Derece Watson Biyoloji Okulu (Cold Spring Harbor Laboratuvarı) (2009)
• Onursal DSc. Derece Maastricht Üniversitesi (Hollanda) (2011)
• Onursal DSc. Derece Barselona Üniversitesi (İspanya) (2014)
• Novartis-Drew Üniversitesi Biyokimya Bilimi Ödülü (T. Maniatis ve A. Varshavsky ile birlikte) (1998)
• Knobil Tıbbi Araştırma Ödülü (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Gabbay Biyoteknoloji ve Tıp Ödülü (Brandeis Üniversitesi, 2008)
• Warren Alpert Ödülü, Harvard Tıp Okulu (J. Adams, K. Anderson, P. Richardson ile birlikte) (2012)
• Ernest Beutler Temel Bilim Ödülü, Amerikan Hematoloji Derneği (2015)
• Passano Tıbbi Araştırma Ödülü (Johns Hopkins Üniversitesi, 2021)
• Dr. Goldberg’in “Kas metabolizmasına öncü katkıları” onuruna sempozyum, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Dr. Goldberg’in 65. Doğum Günü anısına “Protein Modifikasyonu ve Bozulması” Sempozyumu, Çin Tıp Bilimleri Akademisi (Pekin, 2007)

Aile

1970’den beri Prof Goldberg, bir doktor (hematolog) olan Dr. Joan Helpern Goldberg ile evlidir. Ünlü caz piyanisti Aaron Goldberg ve yazılım mühendisi Julie B. Goldberg adında iki çocukları var.

Dr. Alfred Goldberg’in etkili yayınları

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Retikülositlerdeki anormal proteinlerin bozunmasından sorumlu çözünür ATP’ye bağımlı bir proteolitik sistem. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Ocak;74(1):54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Merkezi PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli’deki lon (capR) geninin ürünü, ATP’ye bağımlı proteaz, proteaz La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug;78(8):4931-5’tir. PubMed PMID: 6458037; PubMed Merkezi PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L ve Goldberg AL. ATP, retikülositlerde protein yıkımında biri ubikuitin gerektiren ve diğeri bağımsız olmak üzere iki farklı role hizmet eder. J Celi Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA ve Goldberg AL. E. coli’de anormal proteinlerin üretimi, lon ve diğer ısı şoku genlerinin transkripsiyonunu uyarır. Hücre 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Tavşan retikülositlerinde, biri ubikuitin konjugatlarını bozan iki farklı yüksek moleküler ağırlıklı proteazın gösterilmesi. J Biol Chem. 1987 25 Şubat;262(6):2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli, proteaz La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Ağustos;84(16):5550-4’ten farklı, çözünür bir ATP’ye bağlı proteaz (Ti) içerir. PubMed PMID: 3303028; PubMed Merkezi PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Gama-interferon ve MHC genlerinin ekspresyonu, proteazomlar tarafından peptit hidrolizini düzenler. Doğa. 1993 16 Eylül;365(6443):264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, ve diğerleri…Goldberg AL. Proteazomun inhibitörleri, çoğu hücre proteininin bozulmasını ve MHC sınıf I molekülleri üzerinde sunulan peptitlerin oluşumunu bloke eder. Hücre. 1994 Eylül 9;78(5):761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL ve Maniatis T. Ubiquitin-proteasome yolu, NFkB1 öncü proteininin işlenmesi ve NF-kB’nin aktivasyonu için gereklidir. Hücre 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Antijen sunumunda proteazomun işlevleri. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995;60:479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Hücre proteinlerinin bozulması ve MHC sınıf I tarafından sunulan peptitlerin üretilmesi. Annu Rev İmmünol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Araştırma araçları ve kanser ilaçları olarak proteazom inhibitörlerinin geliştirilmesi. J Cell Biol. 2012 Kasım 12;199(4):583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Merkezi PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. 20S ve 26S proteazomlarının yapısı ve işlevleri. Annu Rev Biochem. 1996;65:801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Proteazomal ATPazların karboksil uçlarının 20S proteazomun alfa halkasında kenetlenmesi, substrat girişi için kapıyı açar. Mol Hücre. 2007 7 Eylül;27(5):731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Merkezi PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP, düzenli bir reaksiyon döngüsü anlamına gelen farklı fonksiyonel etkilere sahip çiftler halinde proteazomal ATPazlara bağlanır. Hücre. 2011 Şubat 18;144(4):526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Merkezi PMCID: PMC3063399.
16. Mitch BİZ, Goldberg AL. Kas kaybının mekanizmaları. Ubikuitin-proteazom yolunun rolü. N Engl J Med. 1996 Aralık 19;335(25):1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Çoklu iskelet kası atrofisi tipleri, gen ekspresyonunda ortak bir değişiklik programını içerir. FASEB J. 2004 Ocak;18(1):39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Foxo transkripsiyon faktörleri, atrofiye bağlı ubikuitin ligaz atrogin-1’i indükler ve iskelet kası atrofisine neden olur. Hücre. 2004 30 Nisan;117(3):399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Merkezi PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Hastalıkta kas kaybı: moleküler mekanizmalar ve umut verici tedaviler. Nat Rev İlaç Diskov. 2015 Ocak;14(1):58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV ve Goldberg, AL. 26S proteazomunun cAMP kaynaklı fosforilasyonu, işlevini ve yanlış katlanmış proteinlerin bozulmasını arttırır. Proc Natl Acad Sci ABD. 2015 Aralık 29; 112(52): E716-85. 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S Proteazomlar, cAMP’yi yükselten ve Rpn6 fosforilasyonuna neden olan çeşitli hormonlar ve fizyolojik durumlar tarafından hızla aktive edilir. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2019. doi:10.1073/pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. PKG yoluyla cGMP, 26S proteazomlarını aktive eder ve nörodejeneratif hastalıklara neden olanlar da dahil olmak üzere proteinlerin bozulmasını arttırır. Proc Natl Acad Sci US A. 2020;117(25):14220-14230. doi:10.1073/pnas.2003277117. PMID: 32513741.