Pembrolizumab nedir?

Pembrolizumab

PDB girişinden 5dk3
Monoklonal antikor
Tür	Bütün antikor
Kaynak	İnsanlaştırılmış (fareden)
Hedef	PD-1
Klinik veriler
Ticari isimler	Keytruda
Diğer isimler	MK-3475, lambrolizumab
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a614048
Lisans verileri	AB EMA: INN tarafından BİZE DailyMed: Pembrolizumab
Gebelik kategori	AU: D hamile kadınlar için değil
Rotaları yönetim	İntravenöz
İlaç sınıfı	Antineoplastik ajanlar
ATC kodu	L01XC18 (DSÖ)
Hukuki durum
Hukuki durum	AU: S4 (Yalnızca reçete) İngiltere: POM (Yalnızca reçete) BİZE: Yalnızca ℞ AB: Yalnızca Rx Genel olarak: ℞ (Yalnızca reçete)
Tanımlayıcılar
CAS numarası	1374853-91-4
DrugBank	DB09037
ChemSpider	Yok
UNII	DPT0O3T46P
KEGG	D10574 Y
ChEMBL	ChEMBL3137343
ECHA Bilgi Kartı	100.234.370
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C6534H10004N1716Ö2036S46
Molar kütle	1466480,64 g · mol−1

PembrolizumabKeytruda markası altında satılan, kanser immünoterapisinde kullanılan insanlaştırılmış bir antikordur. Bu antikor, melanom, akciğer kanseri, baş ve boyun kanseri, Hodgkin lenfoma ve mide kanserini tedavi etmek için kullanılabilir. Bu antikor, bir damara yavaş enjeksiyonla verilir.

Pembrolizumabın yaygın yan etkileri arasında yorgunluk, kas-iskelet sistemi ağrısı, iştah azalması, kaşıntılı cilt (kaşıntı), ishal, bulantı, kızarıklık, ateş (pireksi), öksürük, nefes almada güçlük (nefes darlığı), kabızlık, ağrı ve karın ağrısı bulunur. Pembrolizumab, kanser hücrelerinin koruyucu mekanizmasını bloke eden ve böylece bağışıklık sisteminin onları yok etmesine izin veren bir IgG4 izotip antikorudur. Pembrolizumab, lenfositlerin programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1) reseptörünü hedefler. Vücudun bağışıklık hücrelerinde bulunan proteinlerin hücresel yolunu ve PD-1 / PD-L1 olarak bilinen bazı kanser hücrelerini hedefleyerek çalışır.

Pembrolizumab, 2014 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı. 2017’de, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), belirli genetik anomalilere (uyumsuz onarım eksikliği veya mikro uydu dengesizliği) sahip herhangi bir çıkarılamayan veya metastatik katı tümör için onayladı. Pembrolizumab, Dünya Sağlık Örgütü’nün Temel İlaçlar Listesinde yer almaktadır.

Tıbbi kullanımlar

2019 itibariyle, pembrolizumab, sisplatin alamayan hastalarda metastatik mesane kanseri için birinci basamak tedavi olarak inoperabl veya metastatik melanom, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserini (NSCLC) tedavi etmek için intravenöz infüzyon yoluyla kullanılmaktadır. Baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom (HNSCC) için ikinci basamak tedavi olarak, platin bazlı kemoterapiden sonra, refrakter klasik Hodgkin lenfoması (cHL) olan yetişkin ve pediatrik hastaların tedavisi için yüksek düzeyde PD-L1’e sahiptir. ve nükseden lokal olarak ilerlemiş veya metastatik özofagus skuamöz hücreli karsinom.

NSCLC için pembrolizumab, kanserin bir PD-1 reseptör ligandı olan PD-L1’i aşırı eksprese etmesi ve kanserin EGFR’de veya ALK’da mutasyonu olmaması durumunda birinci basamak tedavidir; Kemoterapi zaten uygulanmışsa, pembrolizumab ikinci basamak tedavi olarak kullanılabilir, ancak kanser EGFR veya ALK mutasyonlarına sahipse, önce bu mutasyonları hedefleyen ajanlar kullanılmalıdır. PD-L1 ekspresyonunun değerlendirilmesi, doğrulanmış ve onaylanmış bir tamamlayıcı tanılama ile yapılmalıdır.

2017 yılında, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), belirli genetik anomalilere (uyumsuz onarım eksikliği veya mikro uydu dengesizliği) sahip herhangi bir rezeke edilemeyen veya metastatik katı tümör için pembrolizumabı onayladı. Bu, FDA’nın doku tipi veya tümör bölgesinden ziyade tümör genetiğine dayalı bir kanser ilacını ilk kez onaylamasıydı; bu nedenle pembrolizumab, doku agnostik olarak adlandırılan bir ilaçtır.

Avrupa Birliği’nde pembrolizumab aşağıdakiler için endikedir:

• erişkinlerde ileri (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanomun monoterapi olarak tedavisi.
• Monoterapi olarak tam rezeksiyon geçirmiş Evre III melanomlu ve lenf nodu tutulumu olan yetişkinlerin adjuvan tedavisi.
• Tümörleri, monoterapi olarak EGFR veya ALK pozitif tümör mutasyonları olmaksızın ≥% 50 tümör oranı skoru (TPS) ile PD-L1 eksprese eden yetişkinlerde metastatik küçük hücreli dışı akciğer karsinomunun (NSCLC) birinci basamak tedavisi.
• pemetrekset ve platin kemoterapisi ile kombinasyon halinde EGFR veya ALK pozitif mutasyonları olmayan yetişkinlerde metastatik skuamöz olmayan KHDAK’nin birinci basamak tedavisi.
• yetişkinlerde karboplatin ve paklitaksel veya nab-paklitaksel ile kombinasyon halinde metastatik skuamöz KHDAK’nin birinci basamak tedavisi.
• tümörleri%% 1 TPS ile PD-L1 eksprese eden ve önceden en az bir kemoterapi rejimi almış yetişkinlerde lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK tedavisi. EGFR veya ALK pozitif tümör mutasyonları olan kişiler de Keytruda’yı monoterapi olarak almadan önce hedefe yönelik tedavi almış olmalıdır.
• otolog kök hücre nakli (ASCT) ve brentuksimab vedotin (BV) başarısız olan veya nakil için uygun olmayan ve monoterapi olarak başarısız BV’si olan, nükseden veya dirençli klasik Hodgkin lenfoma (cHL) olan yetişkinlerin tedavisi.
• Daha önce monoterapi olarak platin içeren kemoterapi almış yetişkinlerde lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinom tedavisi.
• cisplatin içeren kemoterapiye uygun olmayan ve tümörleri monoterapi olarak kombine pozitif skor (CPS) ≥ 10 olan PD L1 eksprese eden yetişkinlerde lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomun tedavisi.
• Tümörleri monoterapi olarak veya platin ve 5-florourasil (5-FU) kemoterapisi ile kombinasyon halinde CPS ≥ 1 ile PD-L1 eksprese eden yetişkinlerde metastatik veya rezeke edilemeyen nükseden baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomunun (HNSCC) birinci basamak tedavisi.
• tümörleri ≥% 50 TPS ile PD-L1 eksprese eden ve monoterapi olarak platin içeren kemoterapi sırasında veya sonrasında ilerleyen yetişkinlerde nükseden veya metastatik HNSCC tedavisi.
• Axitinib ile kombinasyon halinde yetişkinlerde ileri renal hücreli karsinomun (RCC) birinci basamak tedavisi.

Haziran 2020’de FDA, rezeke edilemeyen veya metastatik mikro uydu istikrarsızlığı yüksek (MSI ‑ H) veya uyumsuz onarım eksikliği (dMMR) kolorektal kanseri olan kişiler için ilk basamak tedavi olarak pembrolizumab için yeni bir endikasyon onayladı. Onay, ABD’de o popülasyon için birinci basamak tedavi olarak onaylanan ve aynı zamanda kemoterapi verilmeden insanlara uygulanan ilk immünoterapiyi işaret ediyor.

Mart 2021’de FDA, platin ve floropirimidin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumab’ı, aday olmayan kişilerde metastatik veya lokal olarak ilerlemiş özofagus veya gastroözofageal (GEJ) (merkez üssünün 1 ila 5 santimetre yukarısındaki tümörler) tedavi etmek için onayladı. cerrahi rezeksiyon veya kesin kemoradyasyon.

Kontrendikasyonlar

Bir kişi kortikosteroid veya immünosupresan alıyorsa, pembrolizumaba başlamadan önce bu ilaçlar kesilmelidir çünkü bunlar pembrolizumaba müdahale edebilir; pembrolizumab bağışıklık ile ilişkili yan etkilerle başa çıkmaya başladıktan sonra kullanılabilirler.

Çocuk doğurma çağındaki kadınlar, pembrolizumab alırken kontrasepsiyon kullanmalıdır; hamile kadınlara uygulanmamalıdır çünkü hayvan çalışmaları fetüse toleransı azaltarak düşük yapma riskini artırdığını göstermiştir. Pembrolizumabın anne sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.

2017 itibariyle, ilaç aktif enfeksiyonları (herhangi bir HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu dahil), böbrek veya karaciğer hastalığı, aktif CNS metastazı, aktif sistemik otoimmün hastalığı, interstisyel akciğer hastalığı, önceki pnömoni olan kişilerde test edilmemiştir ve başka bir monoklonal antikora şiddetli reaksiyon öyküsü olan kişiler.

Yan etkiler

İnsanlar, pembrolizumaba karşı şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar yaşamıştır. Akciğer iltihabı (ölümcül vakalar dahil) ve hipofiz bezinde, tiroid iltihabına (farklı kişilerde hem hipotiroidizme hem de hipertiroidizme neden olan) neden olan endokrin organların iltihaplanması ve Tip 1 diyabet ve diyabetik ketoasidoz; bazı insanlar sonuç olarak ömür boyu hormon tedavisi almak zorunda kalmıştır (örn. insülin tedavisi veya tiroid hormonları). İnsanlarda ilaca bağlı olarak kolon iltihabı, karaciğer iltihabı, böbrek iltihabı da olmuştur.

Yaygın yan etkiler yorgunluk (% 24), döküntü (% 19), kaşıntı (kaşıntı) (% 17), ishal (% 12), mide bulantısı (% 11) ve eklem ağrısı (artralji) (% 10) olmuştur.

Pembrolizumab alan kişilerin% 1 ila% 10’unda meydana gelen diğer yan etkiler arasında anemi, iştahsızlık, baş ağrısı, baş dönmesi, tat alma duyusunda bozulma, göz kuruluğu, yüksek tansiyon, karın ağrısı, kabızlık, ağız kuruluğu, şiddetli cilt bulunmaktadır. reaksiyonlar, vitiligo, çeşitli akne türleri, kuru cilt, egzama, kas ağrısı, bir uzuvda ağrı, artrit, halsizlik, ödem, ateş, titreme, miyastenia gravis ve grip benzeri semptomlar.

Hareket mekanizması

Pembrolizumab, lenfositlerde bulunan PD-1’e bağlanan ve onu bloke eden terapötik bir antikordur. Bu reseptör genellikle bağışıklık sisteminin vücudun kendi dokularına saldırmasını önlemekten sorumludur; o sözde bir bağışıklık kontrol noktasıdır. Normal olarak, aktive edilmiş T hücrelerindeki PD-1 reseptörü, diğer hücreler üzerindeki PD-L1 veya PD-L2 ligandlarına bağlanarak vücuttaki normal hücrelere karşı potansiyel bir T hücresi aracılı bağışıklık tepkisini devre dışı bırakır. Çoğu kanser, PD-L1 gibi PD-1’e bağlanan proteinler üretir ve böylece vücudun kanseri kendi başına öldürme yeteneğini kapatır. Lenfositler üzerindeki PD-1’i inhibe etmek, bunun bir bağışıklık tepkisini devre dışı bırakan ligandlara bağlanmasını önler, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini hedeflemesine ve yok etmesine izin verir; bu aynı mekanizma, bağışıklık sisteminin vücudun kendisine saldırmasına da izin verir ve pembrolizumab gibi kontrol noktası inhibitörlerinin, sonuç olarak bağışıklık disfonksiyonu yan etkileri vardır.

Bozulmuş DNA uyuşmazlığı onarımına neden olan ve genellikle mikro uydu kararsızlığına neden olan mutasyonlara sahip tümörler, tümör antijenleri olarak işlev görebilecek birçok mutasyona uğramış protein üretme eğilimindedir; pembrolizumab, kendi kendine kontrol noktası sisteminin klirensi bloke etmesini önleyerek, böyle bir tümörün bağışıklık sistemi tarafından temizlenmesini kolaylaştırıyor görünmektedir.

Farmakoloji

Pembrolizumab dolaşımdan spesifik olmayan katabolizma yoluyla temizlendiğinden, hiçbir metabolik ilaç etkileşimi beklenmez ve eliminasyon yolları üzerinde hiçbir çalışma yapılmamıştır. Sistemik boşluk [rate] yaklaşık 0.2 L / gündür ve terminal yarılanma ömrü yaklaşık 25 gündür.

Kimya ve imalat

Pembrolizumab, insanlaştırılmış bir fare monoklonal olan insan PD-1 reseptörüne karşı değişken bir bölgeye sahip bir immünoglobulin G4’tür. [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 ağır zincir (134-218 ′) disülfid ve insanlaştırılmış bir fare monoklonal κ hafif zincir dimer (226-226: 229-229) -bisdisülfür.

Çin hamsteri yumurtalık (CHO) hücrelerinde rekombinant olarak üretilir.

Pembrolizumab piyasaya sürüldüğünde (2014’ün sonunda) yıllık 150.000 $ olarak fiyatlandırıldı.