Kalıtsal polipozis dışı kolorektal kanser

Kalıtsal polipozis dışı kolorektal kanser (HNPCC), olarak da adlandırılır Lynch sendromu, kolon kanseri riskinin yanı sıra endometriyal kanser (ikinci en yaygın), yumurtalık, mide, ince bağırsak, hepatobiliyer yol, üst üriner sistem, beyin ve deri dahil olmak üzere diğer kanserlerle ilişkili otozomal dominant bir genetik durumdur. Bu kanserler için artan risk, DNA uyuşmazlığı onarımını bozan kalıtsal mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bir tür kanser sendromudur.

Lynch sendromunun belirtileri

Kanser riski

Lynch sendromuyla ilişkili kanserler için yaşam boyu risk ve ortalama tanı yaşı

Yukarıdaki çizelgede bulunan kanser türlerine ek olarak, Lynch sendromunun ayrıca ince bağırsak kanseri, pankreas kanseri, üreter / böbrek pelvis kanseri, safra yolu kanseri, beyin kanseri ve sebasöz neoplazm riskinde artışa katkıda bulunduğu anlaşılmaktadır. Prostat kanseri ve meme kanseri riskinin artması da Lynch sendromuyla ilişkilendirilmiştir, ancak bu ilişki tam olarak anlaşılamamıştır.

Kolon kanserlerinin üçte ikisi proksimal kolonda meydana gelir ve yaygın belirti ve semptomlar dışkıda kan, ishal veya kabızlık ve istenmeyen kilo kaybını içerir. Amsterdam kriterlerini karşılayan aile üyeleri için kolorektal kanser teşhisinin ortalama yaşı 44’tür. Endometriyal kanserin ortalama tanı yaşı yaklaşık 46’dır. Hem kolon hem de endometriyal kanseri olan HNPCC’li kadınlar arasında, yaklaşık yarısı önce endometriyal kanserle ortaya çıkar ve endometriyal kanseri, Lynch sendromunda en yaygın sentinel kanser yapar. Endometriyal kanserin en yaygın semptomu anormal vajinal kanamadır. HNPCC’de mide kanserinin ortalama tanı yaşı 56’dır ve bağırsak tipi adenokarsinom en sık bildirilen patolojidir. HNPCC ile ilişkili yumurtalık kanserlerinin ortalama tanı yaşı 42,5’tir; yaklaşık% 30’u 40 yaşından önce teşhis edilir.

İlgili mutasyona bağlı olarak kanser oranında önemli farklılıklar bulunmuştur. 75 yaşına kadar kolorektal kanser, endometriyal kanser, yumurtalık kanseri, üst gastrointestinal (mide, duodenal, safra kanalı veya pankreas), idrar yolu kanserleri, prostat kanseri ve beyin tümörleri riskleri şu şekildeydi: MLH1 mutasyonları için risk sırasıyla% 46,% 43,% 10,% 21,% 8,% 17 ve% 1 idi; MSH2 mutasyonları için riskler sırasıyla% 57,% 17,% 10,% 25,% 32 ve% 5 idi; MSH6 mutasyonları için riskler sırasıyla% 15,% 46,% 13,% 7,% 11,% 18 ve% 1 idi.

Genetik

HNPCC, otozomal dominant bir şekilde miras alınır. HNPCC’nin ayırt edici özelliği, MSI-H olarak da bilinen (H, “yüksek” dir) tek nükleotit değişikliklerinin yüksek oranda ve mikro uydu istikrarsızlığına neden olan kusurlu DNA uyuşmazlığı onarımıdır. MSI, patoloji laboratuvarındaki kanser örneklerinde tanımlanabilir. Çoğu vaka, sitozin ve adenin nükleobazlarının dinükleotid tekrarlarının uzunluklarında değişikliklere neden olur (sıra: CACACACACA…).

HNPCC’de yer alan 4 ana gen, normalde işlev görmesi için dimerler oluşturan proteinleri kodlar:

1. MLH1 proteini, DNA helikaz, tek sarmallı DNA bağlayıcı protein (RPA) ve DNA polimerazlar gibi uyumsuzluk onarımı ile ilgili diğer proteinlerin bağlanmasını koordine eden MutLα oluşturmak için PMS2 proteini ile dimerize olur.
2. MSH2 proteini, hataları taramak için bir protein olan kayan bir kelepçe modeli aracılığıyla uyumsuzlukları tanımlayan MSH6 proteini ile dimerize olur.

Protein dimer için her iki genin bozulması, protein fonksiyonunu bozar. Bu 4 gen, hata düzeltme (uyumsuzluk onarımı) ile ilgilidir, bu nedenle genlerin disfonksiyonu, DNA replikasyon hatalarını düzeltememeye ve HNPCC’ye neden olabilir. HNPCC’nin, DNA uyuşmazlığı onarım yolunda yer alan genlerdeki diğer mutasyonlarla ilişkili olduğu bilinmektedir:

HNPCC’li çoğu insan, durumu bir ebeveynden devralır. Bununla birlikte, eksik penetrans, değişken kanser teşhisi yaşı, kanser riskini azaltma veya erken ölüm nedeniyle, HNPCC gen mutasyonu olan herkesin kanserli bir ebeveyni yoktur. Bazı insanlar, geni miras almadan yeni bir nesilde HNPCC de-novo geliştirir. Bu insanlar genellikle ancak erken yaşam kolon kanseri geliştirdikten sonra tanımlanır. HNPCC’li ebeveynlerin, genetik mutasyonu her çocuğa geçirme şansı% 50’dir. MMR genlerinden birindeki zararlı mutasyonun tek başına kansere neden olmak için yeterli olmadığını, bunun yerine diğer tümör baskılayıcı genlerde daha fazla mutasyonun meydana gelmesi gerektiğini not etmek de önemlidir.

Lynch sendromunun teşhisi

Genetik testlerle tanımlanan MMR genlerinden birinde (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2) veya EPCAM geninde germ hattı DNA mutasyonu olan kişilere Lynch sendromu teşhisi uygulanır. Germ hattı genetik testi adayları, Amsterdam Klinik Kriterleri ve Bethesda Kılavuzları gibi klinik kriterlerle veya immünohistokimya (IHC) veya mikro uydu instabilitesi (MSI) testi ile tümör analizi yoluyla belirlenebilir. ABD’de profesyonel topluluklar, Lynch sendromu taraması olarak her kolon kanserini MSI veya IHC için test etmeyi önermektedir, ancak bu, maliyet ve kaynak kısıtlamaları nedeniyle her zaman yapılmamaktadır. Genetik test ticari olarak mevcuttur ve bir kan testinden oluşur.

İmmünohistokimya

İmmünohistokimya (IHC), Lynch sendromuyla ilişkili tümörlerde anormal uyumsuzluk onarımı (MMR) protein ekspresyonunu saptamak için kullanılabilen bir yöntemdir. Bir Lynch sendromunun teşhisi olmasa da, germ hattı testi yaptırması gereken kişilerin belirlenmesinde rol oynayabilir. IHC testinin iki uygulama yöntemi, tüm insanlar için yaşa dayalı testi ve evrensel testi içerir. Şu anda hangi tarama yönteminin kullanılması gerektiği konusunda yaygın bir fikir birliği yoktur. IHC için yaşa dayalı testler kısmen maliyet-fayda analizleri nedeniyle önerilmiştir, ancak kolorektal kanserli tüm insanlar için evrensel testler, Lynch sendromlu kişilerin gözden kaçmamasını sağlar. Araştırmacılar, maliyetleri ele almak için MSI veya IHC’yi, herhangi bir moleküler test yapmadan, tümörün mikroskop altındaki görünümünden doğrudan tahmin etmeye çalışıyorlar.

Mikrosatellit İstikrarsızlık

DNA uyuşmazlığı onarım sistemlerindeki mutasyonlar, aksi takdirde mikro uydu kararsızlığı (MSI) olarak bilinen iki veya üç nükleotidin (mikro uyduların) tekrar eden modellerini içeren DNA içindeki bölgelerin aktarılmasında zorluklara yol açabilir. MSI, hem bir tümör dokusu örneğinden hem de normal bir doku örneğinden DNA ekstraksiyonu ve ardından mikro uydu bölgelerinin PCR analizi yoluyla tanımlanır. MSI analizi, Lynch sendromuna sahip olabilecek kişileri belirlemek ve onları daha ileri testler için yönlendirmek için kullanılabilir.

Sınıflandırma

MSI-H (mikro uydu kararsızlığı – MSI) kanserlerinin üç ana grubu histopatolojik kriterlerle tanınabilir:

• sağ taraflı kötü diferansiye kanserler
• sağ taraflı müsinöz kanserler
• Ölçülebilir herhangi bir intraepitelyal lenfosit (TIL) seviyesi gösteren herhangi bir lokasyondaki adenokarsinomlar

Histopatolojik kriterler, histolojiden MSI’yı tespit edecek kadar hassas değil, ancak araştırmacılar MSI’yı histolojiden tahmin etmek için yapay zeka kullanmaya çalışıyorlar.

Ek olarak, HNPCC, Lynch sendromu I (ailesel kolon kanseri) ve Lynch sendromu II (gastrointestinal sistem veya üreme sisteminin diğer kanserleriyle ilişkili HNPCC) olarak ikiye ayrılabilir.

Önleme

Tarama testi

Amsterdam kriterlerini karşılayan aileler için, tercihen kolon kanseri başlamadan önce, genetik danışmanlık ve genetik testler önerilir.

Kolon kanseri

Kolonoskopiler, Lynch sendromu veya LS ile ilişkili genleri olan bireyler için önleyici bir gözetim yöntemi olarak önerilmektedir. Spesifik olarak, kolonoskopilerin MLH1 ve MSH2 mutasyon taşıyıcıları için 20-25 yaşlarında ve MSH6 ve PMS2 mutasyon taşıyıcıları için 35 yaşında başlaması önerilir. Daha sonra, Lynch sendromlu hastalar için 1-2 yıllık aralıklarla kolonoskopik izleme yapılmalıdır.

Endometriyal / Yumurtalık kanseri

Yumurtalık ve endometriyal kanser taraması için her yıl endometriyal biyopsi içeren veya içermeyen bir transvajinal ultrason önerilir. Lynch sendromlu kadınlar için, yumurtalık kanserini taramak için yıllık CA-125 kan testi kullanılabilir, ancak bu testin mortaliteyi azaltmadaki etkinliği konusunda sınırlı veri vardır.

Diğer kanserler

Diğer kanserleri erken tespit etmek veya onları geliştirme şansını azaltmak için, Lynch sendromlu kişilerin doktorlarıyla tartışabilecekleri stratejiler de vardır, ancak bunların etkinliği net değildir. Bu seçenekler şunları içerir:

• En erken 30 yaşından başlayarak her 3-5 yılda bir mide ve ince bağırsak kanserini tespit etmek için üst endoskopiler (tercihen bir araştırma ortamında)
• En erken 30 yaşında başlayarak mesane kanserini tespit etmek için yıllık idrar analizi (tercihen bir araştırma ortamında)
• En erken 25 yaşında başlayarak, merkezi sinir sistemindeki (beyin veya omurilik) kanseri tespit etmek için yıllık fiziksel ve nörolojik muayeneler

Amsterdam kriterleri

Aşağıdakiler, moleküler genetik test için yüksek riskli adayları belirlemede Amsterdam kriterleridir:

Amsterdam I Kriterleri (tüm madde işaretleri karşılanmalıdır):

• Kolorektal kanser teşhisi doğrulanmış üç veya daha fazla aile üyesi, bunlardan biri diğer ikisinin birinci dereceden (ebeveyn, çocuk, kardeş) akrabasıdır.
• Art arda etkilenen iki nesil
• 50 yaşın altında teşhis edilen bir veya daha fazla kolon kanseri
• Ailevi adenomatöz polipoz (FAP) hariç tutulmuştur

Amsterdam II kriterleri 1999’da geliştirildi ve endometriyum, ince bağırsak, üreter ve renal pelvis kanserlerini dahil ederek Lynch sendromunun tanısal duyarlılığını geliştirdi.

Amsterdam Kriterleri II (tüm madde işaretleri karşılanmalıdır):

• Biri diğer ikisinin birinci dereceden akrabası olan HNPCC ile ilişkili kanserli üç veya daha fazla aile üyesi
• Art arda etkilenen iki nesil
• 50 yaşın altında teşhis edilen HNPCC ile ilişkili kanserlerin bir veya daha fazlası
• Ailevi adenomatöz polipoz (FAP) hariç tutulmuştur

Ameliyat

Profilaktik histerektomi ve salpingo-ooferektomi (kanserin gelişmesini önlemek için rahim, fallop tüpleri ve yumurtalıkların alınması) yumurtalık veya endometriyal kanser gelişmeden önce yapılabilir.

Lynch sendromunun tedavisi

Cerrahi, HNPCC için ön terapi olmaya devam etmektedir. Kolorektal kanser geliştiren Lynch sendromlu hastalar, kısmi kolektomi veya ileorektal anastomozlu total kolektomi ile tedavi edilebilir. Parsiyel kolektomiyi takiben artan kolorektal kanser riski ve her iki ameliyattan sonra benzer yaşam kalitesi nedeniyle, özellikle genç hastalarda HNPCC için total kolektomi tercih edilen bir tedavi olabilir.

HNPCC ile ilişkili kolorektal tümörler için 5-florourasil bazlı adjuvan tedavilerin, özellikle de I ve II. Evrelerde faydaları konusunda devam eden bir tartışma vardır.

• Anti-PD-1 antikor tedavisi etkili olabilir.

Anti-PD-1 tedavisi ile kontrol noktası blokajı, artık gelişmiş Mikrosatellit-İstikrarsızlık – Yüksek kolorektal kanser için tercih edilen ilk basamak tedavidir.