Glukagon, pankreasın alfa hücreleri tarafından üretilen bir peptit hormonudur. Glukagon, kan dolaşımındaki glikoz ve yağ asitlerinin konsantrasyonunu arttırır ve vücudun ana katabolik hormonu olarak kabul edilir. Glukagon ayrıca bir dizi sağlık durumunu tedavi etmek için bir ilaç olarak kullanılır. Glukagonun etkisi, hücre dışı glikozu düşüren insülininkinin tersidir. Glukagon, GCG geni tarafından kodlanan proglukagondan üretilir.
Pankreas, kan dolaşımındaki glikoz miktarı çok düşük olduğunda glukagon salgılar. Glukagon, karaciğerin glikojenolize girmesine neden olur: depolanmış glikojenin kan dolaşımına salınan glikoza dönüştürülmesi. Yüksek kan şekeri seviyeleri ise insülin salınımını uyarır. İnsülin, glikozun insüline bağımlı dokular tarafından alınmasına ve kullanılmasına izin verir. Bu nedenle, glukagon ve insülin, kan şekeri seviyelerini sabit tutan bir geri bildirim sisteminin parçasıdır. Glukagon enerji tüketimini artırır ve stres koşulları altında yükselir. Glukagon, sekretin hormon ailesine aittir.
glukagonun işlevi
Glukagon genellikle glukoneogenez ve glikojenolizi teşvik ederek kandaki glikoz konsantrasyonunu yükseltir. Glukagon ayrıca yağ dokusunda ve karaciğerde yağ asidi sentezini azaltır. Glukagon bu dokularda lipolizi teşvik eder, bu da yağ asitlerini gerektiğinde iskelet kası gibi dokularda enerji üretmek üzere katabolize edilebilecekleri dolaşıma salmalarına neden olur.
Glikoz, karaciğerde bir glükan (glikoz moleküllerinden oluşan bir polimer) olan polisakkarit glikojen formunda depolanır. Karaciğer hücreleri (hepatositler) glukagon reseptörlerine sahiptir. Glukagon, glukagon reseptörlerine bağlandığında, karaciğer hücreleri glikojeni ayrı glikoz moleküllerine dönüştürür ve glikojenoliz olarak bilinen bir süreçte kan dolaşımına bırakır. Glikoz deposu tükendiğinde, glukagon karaciğeri ve böbreği glukoneogenez yoluyla ek glikoz sentezlemeye teşvik eder. Glukagon, karaciğerde glikolizi kapatarak glikolitik ara maddelerin glukoneogeneze taşınmasına neden olur.
Glukagon ayrıca lipoliz yoluyla glikoz üretim oranını da düzenler. Glukagon, insülin supresyonu koşulları altında (örneğin, diyabetes mellitus tip 1 gibi) insanlarda lipolizi indükler.
Glukagon üretimi, henüz tanımlanmamış yollar aracılığıyla merkezi sinir sistemine bağımlı görünmektedir. Omurgasız hayvanlarda, göz sapının çıkarılmasının glukagon üretimini etkilediği bildirilmiştir. Genç kerevitlerde göz sapının kesilmesi glukagon kaynaklı hiperglisemi üretir.
Glukagonun etki mekanizması
Glukagon, hücrenin plazma zarında bulunan bir G proteinine bağlı reseptör olan glukagon reseptörüne bağlanır. Reseptördeki konformasyon değişikliği, α, β ve γ alt birimlerine sahip bir heterotrimerik protein olan G proteinlerini aktive eder. G proteini reseptör ile etkileşime girdiğinde, α alt birimine bağlı GDP molekülünün bir GTP molekülü ile değiştirilmesiyle sonuçlanan bir konformasyonel değişikliğe uğrar. Bu ikame, α alt biriminin β ve γ alt birimlerinden salınmasıyla sonuçlanır. Alfa alt birimi, kaskaddaki bir sonraki enzim olan adenilat siklazı spesifik olarak aktive eder.
Adenilat siklaz, protein kinaz A’yı (cAMP’ye bağlı protein kinaz) aktive eden siklik adenosin monofosfat (siklik AMP veya cAMP) üretir. Bu enzim, daha sonra glikojen fosforilaz b’yi (PYG b) fosforile eden ve onu fosforilaz a (PYG a) adı verilen aktif forma dönüştüren fosforilaz kinazı aktive eder. Fosforilaz a, glikojen polimerlerinden glikoz 1-fosfatın salınmasından sorumlu enzimdir.
Yolun bir örneği, glukagonun bir transmembran proteinine bağlanması olabilir. Transmembran proteinleri Gɑβ𝛾 ile etkileşime girer. Gɑ, Gβ𝛾’den ayrılır ve transmembran protein adenilil siklaz ile etkileşime girer. Adenilil siklaz, ATP’nin cAMP’ye dönüşümünü katalize eder. cAMP, protein kinaz A’ya bağlanır ve kompleks, fosforilaz kinazı fosforile eder. Fosforillenmiş fosforilaz kinaz, fosforilaz fosforile eder. Fosforillenmiş fosforilaz, glikoz birimlerini glikojenden glikoz 1-fosfat olarak keser.
Ek olarak, karaciğerdeki glikoliz ve glukoneogenezin koordineli kontrolü, fruktoz 2,6-bifosfat adı verilen güçlü bir glikoliz aktivatörünün oluşumunu katalize eden enzimlerin fosforilasyon durumu ile ayarlanır. Glukagon tarafından başlatılan kaskad tarafından uyarılan enzim protein kinaz A (PKA), hem fruktoz 2,6-bisfosfataz hem de fosfofruktokinaz-2 enzimlerini içeren iki işlevli polipeptit zincirinin tek bir serin kalıntısını fosforile edecektir. Glukagon tarafından başlatılan bu kovalent fosforilasyon, ilkini aktive eder ve ikincisini inhibe eder. Bu, fruktoz 2,6-bifosfatı (glikolizin birincil düzenleyici basamağı olan enzim olan fosfofruktokinaz-1’in güçlü bir aktivatörü) katalizleyen reaksiyonu, oluşum hızını yavaşlatarak, böylece glikoliz yolunun akışını inhibe ederek ve glukoneogeneze izin vererek düzenler. hakim olmak. Bu süreç, glukagon yokluğunda (ve dolayısıyla insülin varlığında) tersine çevrilebilir.
PKA’nın glukagon uyarımı, hepatositlerde glikolitik enzim piruvat kinazı da inaktive eder.
fizyoloji
glukagon üretimi
Hormon, pankreasın endokrin kısmında bulunan Langerhans adacıklarının alfa hücrelerinden (α-hücreleri) sentezlenir ve salgılanır. Aksi takdirde serbest çalışan üretim, pankreas β hücrelerinden insülin ile birlikte salgılanan bir peptit hormonu olan amilin tarafından baskılanır/düzenlenir. Plazma glikoz seviyeleri azaldıkça, amilin salgılanmasındaki müteakip azalma, glukagon salgılanmasına izin vererek α hücrelerinin baskılanmasını hafifletir.
Kemirgenlerde alfa hücreleri adacığın dış kenarında bulunur. İnsan adacık yapısı çok daha az ayrılmıştır ve alfa hücreleri adacık boyunca beta hücrelerine yakın bir şekilde dağılmıştır. Glukagon ayrıca midedeki alfa hücreleri tarafından da üretilir.
Son araştırmalar, glukagon üretiminin pankreas dışında da gerçekleşebileceğini, bağırsakların ekstrapankreatik glukagon sentezinin en olası bölgesi olduğunu göstermiştir.
glukagon düzenlemesi
Glukagon salgılanması şu şekilde uyarılır:
- hipoglisemi
- Epinefrin (β2, α2 ve α1 adrenerjik reseptörler aracılığıyla)
- arginin
- Alanin (genellikle kas kaynaklı piruvat/glutamat transaminasyonundan
- asetilkolin
- kolesistokinin
- Gastrik inhibitör polipeptit
Glukagon salgılanması şu şekilde inhibe edilir:
- somatostatin
- amilin
- İnsülin (GABA yoluyla)
- PPARy/retinoid X reseptörü heterodimeri.
- Kanda artan serbest yağ asitleri ve keto asitler.
- Artan üre üretimi
- Glukagon benzeri peptid-1
glukagon yapısı
Glukagon 29 amino asitli bir polipeptiddir. İnsanlarda birincil yapısı: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp -Leu-Met-Asn-Thr-COOH.
Polipeptidin moleküler kütlesi 3485 dalton’dur. Glukagon bir peptit (steroid olmayan) hormondur.
Glukagon, pankreatik adacık α hücrelerinde proprotein konvertaz 2 tarafından proglukagonun bölünmesinden üretilir. Bağırsak L hücrelerinde proglukagon, alternatif ürünler olan glicentin, GLP-1 (bir inkretin), IP-2 ve GLP-2’ye (bağırsak büyümesini teşvik eder) bölünür.
Patoloji
Anormal derecede yüksek glukagon seviyelerine, semptomları nekrolitik göçmen eritem, azalmış amino asitler ve hiperglisemi içeren glukagonoma gibi pankreas tümörleri neden olabilir. Tek başına veya çoklu endokrin neoplazi tip 1 bağlamında ortaya çıkabilir.
Yüksek glukagon, teşhis edilmemiş veya kötü tedavi edilmiş tip 1 diyabette hiperglisemik ketoasidozun ana katkısıdır. Beta hücreleri işlevini yitirdikçe, insülin ve pankreas GABA, glukagonun serbest dolaşım çıkışını bastırmak için artık mevcut değildir. Sonuç olarak, glukagon alfa hücrelerinden maksimum düzeyde salınır ve glikojenin glikoza hızlı bir şekilde parçalanmasına ve hızlı ketogeneze neden olur. Tip 1 diyabetli yetişkinlerden oluşan bir alt grubun, insülin olmadan somatostatin (glukagon üretimini inhibe eder) verildiğinde ketoasidoza yaklaşmasının ortalama 4 kat daha uzun sürdüğü bulundu. Glukagonun inhibe edilmesi diyabet tedavisinin popüler bir fikri olmuştur, ancak bazıları bunu yapmanın yeterince stabil kan şekeri olan hastalarda kırılgan diyabete yol açacağı konusunda uyarmıştır.
Alfa hücrelerinin (ve dolayısıyla glukagonun) yokluğunun, total pankreatektomi sırasında kan şekerinin aşırı uçuculuğundaki ana etkilerden biri olduğu düşünülmektedir.
Tarih
1920’lerde Kimball ve Murlin pankreas özleri üzerinde çalıştılar ve hiperglisemik özelliklere sahip ek bir madde buldular. 1923’te glukagonu tanımladılar. Glukagonun amino asit dizisi 1950’lerin sonlarında tanımlandı. Fizyoloji ve hastalıktaki rolüne ilişkin daha tam bir anlayış, spesifik bir radyoimmünoassay geliştirildiğinde 1970’lere kadar kurulmamıştı.
.
Discussion about this post