Çalışma, kronik kan kanserinin agresif hastalığa nasıl geçiş yaptığını ortaya koyuyor

Yeni bir çalışma, kronik bir kan kanserinin nasıl bir maligniteye dönüştüğünü ortaya çıkardı. Bu çalışmadaki bulgular yeni tedavilere ve önleme stratejilerine yol açabilir.

Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden yapılan bir araştırma, kronik, yavaş büyüyen bir kan kanseri türünün agresif bir lösemi biçimine ilerlemesini önlemek için bir strateji önermektedir. Bu görüntü, kronik hastalıktan agresif hastalığa geçişte anahtar bir molekül olan DUSP6’yı bloke eden bir bileşikle tedavi edilen bir fareden alınan kemik iliğini göstermektedir.

Bir tür kronik lösemi yıllarca kaynayabilir. Bazı hastalar, miyeloproliferatif neoplazmalar (MPN) olarak adlandırılan bu tür kan kanserini yönetmek için tedaviye ihtiyaç duyabilirken, diğerleri uzun süre dikkatli bir şekilde bekleyebilir. Ancak hastaların küçük bir yüzdesi için, daha yavaş ilerleyen hastalık, birkaç etkili tedavi seçeneği olan, ikincil akut miyeloid lösemi adı verilen agresif bir kansere dönüşebilir. Doktorlar bu dönüşümün nasıl gerçekleştiği hakkında çok az şey biliyorlar.

Ancak şimdi, St. Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar, kronik lösemiden agresif lösemiye geçişte önemli bir geçiş noktası belirlediler. Geçiş yolundaki bir anahtar molekülün bloke edilmesinin, bu hastalığın modellerine sahip farelerde ve insan hastalardan alınan tümörlere sahip farelerde bu tehlikeli hastalığın ilerlemesini önlediğini göstermişlerdir.

Bulgular 29 Aralık 2022’de Nature Cancer dergisinde yayınlandı.

Kan oluşturma sürecini ve bunun patlama hücrelerine nasıl yol açtığını gösteren grafik. Grafik bir kan kök hücresi ile başlar. Solda, trombositlere, kırmızı kan hücrelerine, miyeloblasta ve monoblasta dallanan miyeloid kök hücreye ayrılır. Miyeloblast, beyaz kan hücrelerine (granülositler olarak da adlandırılır) dönüşür ve monoblast, bir monosite dönüşür. Kan kök hücresinin sağ dalı, lenfoblastlara (beyaz kan hücrelerine dönüşür) ve blast hücrelerine dallanan lenfoid kök hücreye gider. — Akut miyeloid lösemi, miyeloid kök hücreler olarak adlandırılan kan hücrelerini etkiler (resim görüntüsü). Normalde kemik iliği, miyeloid kök hücreler veya lenfoid kök hücreler haline gelen kan üreten kök hücreler yapar.

“İkincil akut miyeloid löseminin kötü bir prognozu var,” dedi kıdemli yazar Stephen T. Oh, MD, PhD, tıp fakültesi doçenti ve Tıp Fakültesi Hematoloji Anabilim Dalı eş-direktörü. “Miyeloproliferatif neoplazma öyküsünden sonra akut lösemi gelişen hemen hemen her hasta hastalıktan ölecektir. Bu nedenle, araştırmamızın ana odak noktası, kronik hastalıktan agresif hastalığa dönüşümü daha iyi anlamak ve bu hastalar için daha iyi tedaviler ve önleme stratejileri geliştirmektir.”

Bu çalışma, DUSP6 adı verilen bu anahtar geçiş molekülünün engellenmesinin, bu kanserlerin genellikle onları tedavi etmek için kullanılan terapi olan JAK2 inhibitörlerine karşı geliştirdiği direncin üstesinden gelmeye yardımcı olduğunu öne sürüyor. JAK2 inhibitörleri, romatoid artriti tedavi etmek için de kullanılan bir anti-inflamatuar tedavidir.

Stephen, “Bu hastalar genellikle JAK2 inhibitörleri ile tedavi ediliyor, ancak bu tedaviye rağmen hastalıkları ilerliyor, bu nedenle JAK2 inhibisyonu durumunda bile hastalığın nasıl kötüleşebileceğini belirlemeye çalışıyoruz” dedi Stephen. Doktor Stephen, Barnes-Jewish Hastanesi’ndeki Siteman Kanser Merkezi’nde ve Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde hastaları tedavi ediyor.

Araştırmacılar, hem yavaş kronik faz sırasında hem de hastalar JAK2 inhibitörleri alırken hastalık agresif forma dönüştükten sonra, bu tümörlerin genetiğine derinlemesine bir dalış yaptılar. DUSP6 geni, bu çalışmada tümörleri analiz edilen 40 hastada yüksek oranda ifade edildi.

DUSP6 genini silmek için genetik tekniklerin kullanılması, bu kanserin modellerine sahip farelerde agresif hastalığa geçişi engelledi. Araştırmacılar ayrıca DUSP6’yı inhibe eden bir ilaç bileşiğini test ettiler ve bu bileşiğin – yalnızca hayvan araştırmaları için mevcut olduğunu – kanserin iki farklı fare modelinde ve hastalardan örneklenen insan tümörlü farelerde kronik hastalığın agresif hastalığa ilerlemesini durdurduğunu buldular. DUSP6 seviyelerinin hem genetik olarak hem de bir ilaçla düşürülmesi, bu modellerde inflamasyonu da azalttı.

DUSP6’yı inhibe eden ilaç, insan klinik denemeleri için mevcut olmadığından, Stephen ve meslektaşları, DUSP6’nın aşağısında aktive olduğunu buldukları başka bir molekülü inhibe eden ve ayrıca DUSP6’nın olumsuz etkilerini sürdüren tedavi yöntemlerini keşfetmekle ilgileniyorlar. RSK1 olarak bilinen bu aşağı akış molekülünü inhibe eden klinik deneylerde ilaçlar var. Doktor Stephen’ın ekibi, bu ilaçların kronik hastalıktan agresif hastalığa tehlikeli geçişi engelleme ve JAK2 inhibisyonuna direnci ele alma potansiyellerini araştırmakla ilgileniyor.

Doktor Stephen, “Gelecekteki bir klinik araştırma, JAK2 inhibitörleri alan ve hastalıklarının kötüleştiğine dair kanıtlar gösteren miyeloproliferatif neoplazm hastalarını kaydedebilir” dedi. “O zamanlar, hastalığın agresif bir ikincil akut miyeloid lösemiye ilerlemesini engellemeye yardımcı olup olmadığını görmek için terapilerine şu anda deneme aşamasında olan RSK inhibitörü tipini ekleyebiliriz. Yeni geliştirilen bir RKS inhibitörü, meme kanserli hastalar için faz 1 klinik deneylerinde, bu nedenle çalışmamızın, bu kronik kan kanseri olan hastalar için yeni bir tedavi stratejisi geliştirmek için umut verici bir temel oluşturduğunu umuyoruz.”

Bilgi kaynağı: Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kong T ve ark. DUSP6, JAK2 inhibisyonuna karşı dirence aracılık eder ve lösemik ilerlemeyi yönlendirir. Doğa Kanser Dergisi. 29 Aralık 2022.