Kanserinizin Küçülme Olasılığını Öngörebilecek Biyobelirteçleri Keşfetmek
Bir kişinin kendi bağışıklık sistemini kanserle savaşmak için kullanma fikri yeni değil, ancak bu kavramı tıbbi uygulamaya çevirmek zorlu bir mücadele oldu.
İyi haber şu ki, bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılan ilaçların son zamanlardaki başarısıyla, kanseri tedavi etmek için immünoterapi kullanımı yeniden canlandırıldı. Şimdi, daha fazla bağışıklık kontrol noktası inhibitörü geliştirmeye ek olarak, araştırmacılar bu tür ilaçlar için en iyi adayları daha iyi belirlemenin yollarını buluyorlar.
Başka bir deyişle, uzmanlar, bu tür immünoterapiden en çok hangi hastaların fayda göreceğini, yani bu tedavi sonucunda kanserin küçülme veya hatta kaybolma olasılığının en yüksek olduğunu bir araya getirmek istiyor.
Cevaplar basit değil, bu yüzden bu ilerleyen araştırmanın temellerini anlamak için biraz zaman ayırmaya değer.
Bağışıklık Kontrol Noktası Blokajına Tepki: Biyobelirteçler
Araştırmacılar, her hasta için hangi immünoterapilerin en etkili olacağını belirlemenin yollarını araştırıyorlar. İdeal olarak, bir onkolog (kanser tedavisinde uzmanlaşmış bir doktor), bir kişinin kanser hücrelerini bir biyobelirteç (veya birden fazla biyobelirteç) için test etmek ister.
Bu biyobelirteçler, bir kişinin belirli bir immünoterapiye yanıt verme olasılığını tahmin eder. Bu şekilde, bu kanser hücresi türü için daha az etkili olduğu bilinen bir ilaç için zaman ve potansiyel yan etki boşa harcanmaz.
Bir kişinin bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine tepkisini tahmin etmeye yardımcı olabilecek üç kanser biyobelirteç örneği şunları içerir:
- PD-L1 ifadesi (bir tümör içindeki hücrelerin programlanmış ölüm ligand 1 olarak adlandırılan bir proteini ifade edip etmediği)
- Mutasyon yükü (bir tümör içindeki hücrelerin yüksek oranda genetik mutasyon taşıyıp taşımadığı)
- Uyuşmazlık onarım durumu (bir tümör içindeki hücrelerin uyumsuzluk onarımı eksik veya yeterli olup olmadığı)
Bu üç biyolojik belirteci daha ayrıntılı olarak inceleyelim. Bu şekilde, bir bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörünün neden bir kişide işe yarayıp başka bir kişide işe yaramadığının arkasındaki bilimin bir kısmını kavrayabilirsiniz.
PD-L1 İfadesi
PDL-1, bazı kanser hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen bir proteindir. Amacı, bağışıklık sistemini kanser hücrelerinin sağlıklı veya “iyi” olduğunu düşünmesi için kandırmaktır. Bu şekilde tümör, bir bağışıklık sistemi saldırısından kaçınır – sinsi, ancak karmaşık ve kaçamak bir taktik.
Ancak artık PD-L1’i bloke eden ilaçlar var. Bu sayede kanser hücreleri deyim yerindeyse maskelerini kaybettiği için kanser bağışıklık sistemi tarafından tespit edilir. PD-L1’i bloke eden ilaçlara bağışıklık sistemi kontrol noktası inhibitörleri denir ve şunları içerir:
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1’i bloke eder
- Bavencio (avelumab): PD-L1’i bloke eder
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1’i bloke eder
Bu ilaçlar mesane kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve Merkel hücreli cilt kanseri gibi bir dizi farklı kanserin tedavisinde yardımcı olmuştur.
PD-1’i bloke eden (PD-L1’e bağlanan ve kanser hücreleri tarafından da ifade edilebilen) bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri de vardır ve bunlar şunları içerir:
- Opdivo (nivolumab): PD-1’i engeller
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1’i bloke eder
Araştırmalar, bu ilaçların melanom, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, böbrek kanseri, mesane kanseri, baş ve boyun kanserleri ve Hodgkin lenfoma gibi kanserlerin tedavisinde yararlı olduğunu gösteriyor.
Bir kişinin yukarıdaki ilaçlardan birine yanıt verme olasılığını belirleyecek biyobelirteçleri ararken, araştırmacılar kanser hücrelerini PD-L1 için test etmeye başladılar. Gerçekten de, araştırmalar PD-L1 ekspresyonunun bir PD-L1 veya PD-1 blokerine verilen yanıtla en yakından bağlantılı faktör olduğunu gösterse de, daha fazla araştırma yapılması gerekiyor.
Başka bir deyişle, tek başına PD-L1 ekspresyonu, bir kişinin kanserinin yukarıda belirtilen ilaçlardan biriyle küçülüp küçülmeyeceğinin veya kaybolacağının yeterli bir göstergesi olmayabilir. Mükemmel bir biyobelirteç değil, ama şu ana kadar iyi.
Mutasyon Yükü
Araştırmacılar, kanser hücreleri üzerindeki PD-L1 ekspresyonunun yanı sıra, bir tümörün mutasyonel yükü ile bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörüne tepkisi arasındaki bağlantıyı incelediler.
İlk olarak, bir mutasyon yükünün ne olduğunu anlamak için, bir mutasyonun ne olduğunu ve bunun kanserle nasıl ilişkili olduğunu anlamalısınız.
Mutasyon Nedir?
Mutasyon, bir geni oluşturan DNA dizisindeki bir değişikliktir. Mutasyonlar kalıtsal (yani ebeveynlerinizden geçtikleri anlamına gelir) veya edinilmiş olabilir.
Edinilmiş mutasyonlar ile mutasyon sadece somatik hücrelerde (vücuttaki tüm hücrelerde, yumurta ve sperm hücreleri) bulunur, bu nedenle bir sonraki nesle aktarılamazlar. Edinilmiş mutasyonlar, güneş hasarı veya sigara içmek gibi çevresel faktörlerden veya bir hücrenin DNA’sı kendini kopyalarken (replikasyon olarak adlandırılır) meydana gelen bir hatadan oluşabilir.
Normal hücrelerde olduğu gibi kanser hücrelerinde de kazanılmış mutasyonlar meydana gelir ve bazı kanser türlerinin mutasyon oranları diğerlerine göre daha yüksektir. Örneğin, yüksek sayıda somatik mutasyona sahip iki kanser türü, sigara dumanına maruz kalmaktan kaynaklanan akciğer kanseri ve güneşe maruz kalmaktan kaynaklanan melanomdur.
Yüksek Mutasyon Yükü Nedir?
Yüksek oranda somatik mutasyon (daha yüksek mutasyon yükü) olan tümörlerin, daha düşük genetik mutasyon oranlarına sahip tümörlere göre bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine yanıt verme olasılığının daha yüksek olduğunu gösteren araştırmalar vardır.
Bu mantıklı çünkü daha fazla mutasyonla, bir tümör teorik olarak bir kişinin bağışıklık sistemi tarafından daha tanınabilir olacaktır. Diğer bir deyişle, tüm bu gen dizisi anormallikleri ile saklanmak zor.
Aslında, bu yeni gen dizileri, neoantijenler adı verilen yeni tümöre özgü proteinler yaratır. Bağışıklık sistemi tarafından umutla tanınan ve saldırıya uğrayan bu neoantijenlerdir (bir bağışıklık tepkisini tetikledikleri için immünojenik kanser neoantijenleri olarak adlandırılırlar).
Uyuşmazlık Onarım Durumu
İnsan vücudu, hücre replikasyonu sırasında yapılan DNA hatalarını düzeltmek için sürekli bir onarım sürecinden geçer. DNA hatalarını onarmak için yapılan bu işleme uyumsuzluk onarımı denir.
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri üzerine yapılan araştırmalar, bir tümörün uyumsuzluk-onarım durumunun bir kişinin immünoterapiye tepkisini tahmin etmek için kullanılabileceğini ortaya koydu. Spesifik olarak, uyumsuzluk onarımı eksik olan tümörler (yani uyumsuzluk onarım geninin her iki kopyası da mutasyona uğramış veya susturulmuş) DNA hatalarını onaramaz.
Kanser hücrelerinin DNA hasarını onarma yeteneği azalmışsa, bağışıklık sistemi tarafından tanınmalarını sağlayan çok sayıda mutasyon biriktirebilirler. Başka bir deyişle, normal (kanserli olmayan) hücrelerden giderek daha farklı görünmeye başlarlar.
Araştırmalar, uyumsuzluk-onarım eksiklikleri olan kanserlerin, kan dolaşımını tümöre girmek için bırakan çok sayıda beyaz kan hücresi içerdiğini gösteriyor – bu, güçlü bir bağışıklık tepkisinin işareti ve bu kanserin immünoterapiye karşı çok daha savunmasız olduğunun bir göstergesi.
Bu, küçük beyaz kan hücresi tümör infiltrasyonu gösteren uyumsuzluk-onarım yetkin kanserlerin aksine.
Kanser ve Bağışıklık Sistemi: Karmaşık Bir Etkileşim
Kontrol noktası proteinlerini hedef alan immünoterapilerin ortaya çıkması, kanseri tedavi eden ve kansere direnenlere heyecan ve umut getirdi. Ancak PD-L1 ifadesinin kusurlu biyobelirteçleri göz önüne alındığında, diğer güvenilir biyobelirteçlerin tanımlanması ve araştırılması gerekir. Mutasyon yükü ve DNA onarım uyumsuzluğu harika başlangıçlar olsa da, testlerin hastalarda kullanım için hala doğrulanması gerekir.
Bununla birlikte, bir kişinin belirli bir immünoterapiye yanıt verme şansını belirlemek, büyük olasılıkla birden fazla veri türünün analizinden gelecektir – tabiri caizse tümörün genetik profili.
Son bir not olarak, burada sunulan karmaşık ayrıntılara fazla takılmamak önemlidir.
Bunun yerine, umut verici ve son derece heyecan verici olsa da, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin yalnızca belirli kanser türlerini ve evrelerini tedavi etmek için FDA tarafından onaylandığını anlayın. Sizin veya sevdiğiniz birinin cevabı olabilirler veya olmayabilirler, ancak kanser için yeni tedavilerin geliştirilmesinde muazzam ilerlemeler gösterirler. Her iki durumda da, umutlu kalın ve dirençli yolculuğunuza devam edin.
Discussion about this post